Bezprecedenta atlantā pētnieki ir sākuši kartēt, kā gēni tiek ieslēgti vai izslēgti dažādās šūnās, kas ir solis, lai labāk izprastu saiknes starp gēniem un slimībām.
Kalifornijas Universitātes Sandjego pētnieki ir izveidojuši cilvēka genoma vienas šūnas hromatīna atlantu. Hromatīns tiek sintezēts no DNS Proteīns, kas atrodams eikariotu šūnās. Galveno gēnu regulējošo elementu hromatīna reģioni parādās atklātās konfigurācijās noteiktos šūnu kodolos. Precīza pieejamo hromatīna reģionu identificēšana šūnās no dažāda veida cilvēka audiem būs galvenais solis, lai izprastu gēnu regulējošo elementu (nekodējošā DNS) lomu cilvēka veselībā vai slimībās.
Rezultāti tika publicēti tiešsaistē 2021. gada 12. novembra numurā cietuma kamera.
Zinātniekiem cilvēka genoms, kas pazīstams kā “dzīves grāmata”, lielākoties ir nerakstīts. Vai vismaz nelasīts. Lai gan zinātne ir izvirzījusi slavenu (aptuvenu) visu cilvēka uzbūvei nepieciešamo proteīnus kodējošo gēnu skaitu, kas ir gandrīz 20 000+, šī aplēse īsti nesāk izskaidrot, kā tieši notiek būvniecības process vai, gadījumā, ja slimība, tā var noiet greizi.
“Cilvēka genoms tika sekvencēts pirms 20 gadiem, taču šīs dzīves grāmatas jēgas interpretācija joprojām ir izaicinājums,” sacīja Ping Ren, PhD, Ģenētikas centra direktors, UCSD šūnu un molekulārās medicīnas profesors. Medicīna un Ludviga Vēža pētniecības institūta loceklis Kalifornijas Universitātē Sandjego.
“Viens no galvenajiem iemesliem ir tas, ka lielākā daļa cilvēka DNS sekvenču, vairāk nekā 98 procenti, nekodē ar olbaltumvielām, un mums vēl nav ģenētisko kodu grāmatas, lai atbloķētu šajās sekvencēs iegulto informāciju.”
Citiem vārdiem sakot, tas atgādina nodaļu nosaukumu izdomāšanu, bet pārējās lapas atstāj tukšas.
Centieni aizpildīt tukšās vietas tiek tverti plašā mērogā notiekošos starptautiskos centienos ar nosaukumu DNS elementu enciklopēdija (ENCODE), tostarp Renas un kolēģu darbu. Jo īpaši viņi pētīja hromatīna lomu un funkciju, DNS un proteīnu kompleksu, kas veido hromosomas eikariotu šūnu kodolos.
DNS satur šūnas ģenētiskos norādījumus. Galvenie hromatīna proteīni, ko sauc par histoniem, palīdz cieši salikt DNS kompaktā formā, kas iekļaujas šūnas kodolā. (Katrā šūnas kodolā ir aptuveni sešas pēdas DNS, un katrā cilvēka ķermenī ir aptuveni 10 miljardu jūdžu attālumā.) Izmaiņas, kā hromatīns veido DNS, ir saistītas ar DNS replikāciju un gēnu ekspresiju.
Pēc darba ar pelēm Ren un līdzstrādnieki pievērsa uzmanību vienas šūnas hromatīna atlantam cilvēka genomā.
Viņi izmantoja testus vairāk nekā 600 000 cilvēka šūnām, kas tika ņemtas no 30 veidu pieauguša cilvēka audiem no vairākiem donoriem, un pēc tam apvienoja šo informāciju ar līdzīgiem datiem no 15 augļa audu veidiem, lai atklātu hromatīna statusu aptuveni 1,2 miljoniem kandidātu regulējošo elementu 222 atšķirīgos vienībās. Šūnu veidi.
Pētījuma līdzautors Sebastjans Presels, PhD, un vienas šūnas genomikas līdzdirektors Kalifornijas Universitātē, Sandjego Ģenētikas centrā, sadarbības pētniecības centrā, kas veica testus.
Cis regulējošie elementi ir nekodējošas DNS reģioni, kas regulē transkripciju (kopējot DNS daļu RNS) no blakus esošajiem gēniem. Transkripcija ir pamatprocess, kas ģenētisko informāciju pārvērš darbībās.
“Pēdējā desmitgadē veiktie pētījumi ir parādījuši, ka nekodējošās DNS secības atšķirības ir galvenais cilvēku poligēno īpašību un slimību, piemēram, diabēta, izraisītājs. Alcheimera slimība“Slimības un autoimūnas slimības,” sacīja pētījuma līdzautors Kails Dž. Gultons, doktors, Sandjego Universitātes Medicīnas skolas Pediatrijas katedras docents.
“Jaunais modelis, kas palīdz izskaidrot, kā šie nekodējošie varianti veicina slimību, uzskata, ka šīs secības izmaiņas traucē transkripcijas regulējošo elementu darbību un izraisa defektīvu gēnu ekspresiju ar slimību saistītos šūnu tipos, piemēram, neironos, imūnās šūnās vai epitēlija šūnās. šūnas,” viņš teica. Līdzautors Kai Džans, PhD, ir pēcdoktorants Šūnu un molekulārās medicīnas katedrā. “Tomēr galvenais šķērslis nekodējošu riska variantu funkcijas atbloķēšanai ir šūnu tipam raksturīgu transkripcijas regulējošo elementu karšu trūkums cilvēka genomā.”
Jaunie atklājumi identificē šūnu tipus, kas attiecas uz 240 poligēnu pazīmju un slimību patoloģiskajām iezīmēm, un ilustrē nekodējošu variantu riskus, sacīja Ren.
“Mēs uzskatām, ka šis resurss daudzus gadus ievērojami atvieglos mehānisma izpēti dažādās cilvēku slimībās.”
Hromatīna atlants arī ļaus zinātnieku aprindām atklāt audu videi raksturīgās atšķirības šūnu veidiem, kas atrodami vairākos audos, piemēram, fibroblastos, imūnās šūnās vai endotēlija šūnās, sacīja Prisels.
Atsauce: “Vienšūnu hromatīna pieejamības atlants cilvēka genomā”, autors Kajs Džans, Džeimss de Hukers, Maikls Millers, Sjaomings Hu, Džošua Čiu un Olivjē B. Gultons, Alens Vans, Sebastians Presels un Bings Rens, 2021. gada 12. novembris, pieejams šeit. cietuma kamera.
DOI: 10.1016 / j.cell.2021.10.024
Līdzautori ir: James D. Hooker un Yang E. Lee, Ludwig Institute for Cancer Research un Kalifornijas Universitāte, Sandjego; Maikls Millers, Hiaomeng Hou, Joshua Chiou, Olivier B. Poirion, Allen Wang, visi no UCSD; un Yunjiang Qiu, Ludviga Vēža pētniecības institūts, La Jolla.
Šo pētījumu daļēji finansēja Ludviga Vēža pētniecības institūts, Nacionālais cilvēka genoma pētniecības institūts (GRANT 3U54HG006997-04S2), Nacionālie veselības institūti (AMP T2D RFP14) un Rūtas L. Zinātnisko pētījumu fonds. Nacionālā vispārējo medicīnas zinātņu institūta balva (T32).GM008666).
